Eficacia y seguridad de imiglucerasa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 / Efficacy and safety of imiglucerase for the treatment of patients with Gaucher disease type 1

INTRODUCCIÓN: En el Perú, la enfermedad de Gaucher es considerada una enfermedad rara de Alta Prioridad según el Listado de Enfermedades Raras y Huérfanas, aprobado mediante Resolución Ministerial N° 151-2014/MINSA, en el marco de la Ley N° 29698 que declaró de interés nacional la prevención, el diagnóstico, la atención integral de salud y la rehabilitación de las personas que padecen enfermedades raras o huérfanas. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Imiglucerasa es un análogo de la enzima humana ß-GA, producido por tecnología de ADN recombinante utilizando cultivo celular de mamífero procedente de ovario de hámster chino, con modificación para que la cadena de oligosacáridos en el sitio de glicosilación termine en manosa. Estas terminaciones de manosa son específicamente reconocidas por los receptores de carbohidrato endocíticos de los macrófagos, siendo estas células las que acumulan los lípidos en la EG. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de imiglucerasa comparado con la mejor terapia de soporte en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Gaucher tipo 1. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: La evidencia considerada en el presente dictamen incluye una guía de práctica clínica (GPC): la guía para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 desarrollado por el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud de México (CENETEC 2013) ; tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), dos elaboradas por el National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido (Connock et al. 2006; Wyatt et al. 2012) y una por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH 2011a) ; un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) (Schiffmann et al. 2002) , que responde de manera indirecta a nuestra pregunta PICO de interés; y tres estudios observacionales grandes con información a largo plazo: dos basados en el Registro de Gaucher del ICGG con alglucerasa/imiglucerasa (Weinreb et al. 2013; Andersson et al. 2008) y uno en un programa de farmacovigilancia con imiglucerasa (Starzyk et al. 2007). Con respecto a la GPC, el CENETEC menciona que la TRE (imiglucerasa o velaglucerasa) es el tratamiento de elección en los pacientes adultos y pediátricos con diagnóstico confirmado de EG tipo 1. En cuanto a la evidencia para sustentar el uso de la TRE se cita una ETS del NIHR (Connock et al. 2006), que fue incluida y evaluada al detalle en la sección de ETS del presente dictamen. CONCLUSIONES: El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia científica disponible hasta abril de 2019 en relación a la eficacia y seguridad de imiglucerasa, en comparación con la mejor terapia de soporte, en pacientes con EG tipo 1. La evidencia procedente de un ECA y de numerosos estudios no controlados sugiere que imiglucerasa tiene efectos en marcadores hematológicos y viscerales que, hasta la actualidad, no han demostrado predecir una mejora en la sobrevida global o la calidad de vida de los pacientes con EG tipo 1. Con respecto a las manifestaciones óseas, existe información controversial sobre los efectos que tendría la TRE en la DMO, el dolor óseo y la crisis ósea. Por una parte, la evidencia de alta calidad en pacientes adultos esplenectomizados sugiere que la TRE no tendría efectos sobre la mejora en la DMO, sino que, por el contrario, podría exacerbar la reducción de la misma. Mientras que, por otro lado, la evidencia de baja calidad en pacientes niños y adultos sugiere que el tratamiento a largo plazo con la TRE influenciaría positivamente sobre la DMO, el dolor óseo y/o la crisis ósea. La misma incertidumbre surgió en relación a los efectos que tendría la TRE sobre la normalización del crecimiento en los niños con EG tipo 1, pues la evidencia que soportó este enunciado se basó en pocos estudios con diseños antes-después, cuyos resultados podrían estar confundidos por los cambios en el desarrollo propios de esta etapa de vida. En reuniones con los especialistas clínicos de EsSalud, autores del presente dictamen, se manifestó que, si bien la evidencia científica sobre los efectos de imiglucerasa en desenlaces clínicos es limitada, los efectos demostrados en los principales parámetros hematológicos y viscerales de la enfermedad indican un potencial beneficio en determinados tipos de pacientes con EG tipo 1. Al respecto, manifestaron que su uso solo estaría justificado en casos sintomáticos con el fin de evitar las complicaciones de la enfermedad. También se consideró el contexto de vacío terapéutico y la amplia experiencia de uso de imiglucerasa en la institución, pues en la actualidad esta TRE es la única medicación especifica disponible para tratar la EG tipo 1. Así, teniendo en cuenta que la EG tipo 1 es causada por la deficiencia de la enzima ß-GA, y siendo que imiglucerasa compensa esta actividad enzimática deficiente, y ha demostrado tener efectos positivos en marcadores relacionados con los principales síntomas de la enfermedad (cambios hematológicos y en el volumen de los órganos), es razonable pensar que la TRE podría ofrecer un beneficio en los casos moderados o severos que presenten síntomas funcionales debido a las alteraciones hematológicas y la visceromegalia. Este juicio clínico es consistente con las recomendaciones hechas por consenso de expertos internacionales, como el protocolo nacional de Francia para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Gaucher (Haute Autorité de Santé 2007) , que limita el uso de imiglucerasa exclusivamente a la forma severa de la enfermedad. En ese sentido, en el Anexo 1 del presente dictamen, se establecen los nuevos criterios de inicio de la TRE en EsSalud, en base a la evidencia científica disponible y siguiendo las recomendaciones de expertos internacionales. Por otro lado, teniendo en cuenta que en la actualidad existen dos formas de imiglucerasa con registro sanitario vigente en el país: Cerezyme® (imiglucerasa 400UI), aprobado por la Food and Drug Administration [FDA] en 1994, y Abcertin® (imiglucerasa 200UI), aprobado por la Korea Food & Drug Administration [KFDA] en 2012, se realizó una búsqueda adicional de la evidencia para Abcertin®, que tiene una aprobación más reciente, con la finalidad de evaluar su eficacia y seguridad en los pacientes con EG tipo 1 y su potencial intercambiabilidad con la forma de imiglucerasa actualmente disponible en EsSalud (Cerezyme®). La información procedente de un ensayo clínico de fase II y un ensayo clínico de fase III indica que Abcertin® logra los mismos efectos que Cerezyme® en las principales manifestaciones de la EG tipo 1, en base a evidencia con limitaciones similares a las identificadas para Cerezyme®. Así, en base a estos hallazgos, y teniendo en cuenta que Abcertin® tiene características estructurales, fisicoquímicas y biológicas comparables a las de Cerezyme®, y que ha sido aprobado en un país de alta vigilancia sanitaria como lo es República de Corea, cumpliendo todas las exigencias establecidas por el ente regulador del país, se recomienda que Abcertin® sea considerado como una alternativa de tratamiento en pacientes con EG tipo 1. De este modo, a pesar de que la evidencia que respalda un beneficio clínico con imiglucerasa en pacientes con EG tipo1 es generalmente limitada, imiglucerasa puede ser considerado una alternativa terapéutica debido a su efecto sobre marcadores relacionados con los síntomas de la enfermedad que podrían reflejar razonablemente el bienestar del paciente. Por otro lado, dada la gran heterogeneidad de la enfermedad, desde formas asintomáticas hasta formas viscerales y esqueléticas sintomáticas, el uso de imiglucerasa no se justifica en todos los pacientes con EG tipo 1. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso del producto farmacéutico imiglucerasa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en dicho periodo.

Imiglucerasa para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher / Imiglucerase for the treatment of Gaucher's disease

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Dirección de Cobertura y Evaluación de Prestaciones de Alto Costo del Fondo Intangible Solidario de Salud (FISSAL) del Seguro Integral de Salud (SIS); el cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes naïve con diagnóstico de enfermedad de Gaucher tipo 1 o 3; I: imiglucerasa 400 U; C: velaglucerasa alfa 400 U; O: concentración de hemoglobina, recuento de plaquetas, hepatoesplenomegalia, cambio en los niveles de biomarcadores (quitotriosidasa, CCL18-PARC, enzima convertidora de angiotensina y fosfatasa ácida tartrato-resistente), desenlaces esqueléticos (frecuencia de dolor óseo, frecuencia de eventos de crisis ósea, y densidad ósea), eventos adversos y calidad de vida. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de imiglucerasa 400 U en la enfermedad de Gaucher. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o cuasi-experimentales, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y evaluaciones económicas de América Latina. La calidad de la evidencia identificada se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de revisiones sistemáticas, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para la valoración del riesgo de sesgo de ensayos clínicos, y el instrumento AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó una RS y dos GPC que respondieron a la pregunta PICO de interés. Los hallazgos de la RS no mostraron diferencias significativas entre imiglucerasa y velaglucerasa alfa sobre diferentes desenlaces, tales como concentración de hemoglobina, recuento de plaquetas, hepato-esplenomegalia, niveles de biomarcadores como quitotriosidasa o CCL18-PARC, o eventos adversos. No se halló evidencia sobre desenlaces esqueléticos ni calidad de vida. La RS incluyó solamente un ECA con un número pequeño de participantes y periodo de seguimiento corto. Las dos GPC incluidas procedieron de Ecuador y México, y recomendaron indistintamente el uso de imiglucerasa o velaglucerasa alfa, condicionado a la confirmación del diagnóstico de EG, presencia de manifestaciones hematológicas, óseas, pulmonares, hepáticas o esplénicas; y a la evaluación anual del cumplimiento de metas terapéuticas. La evidencia hallada, tanto en la RS como en las dos GPC, correspondió únicamente a pacientes con EG-1. No se encontró evaluaciones económicas en América Latina que comparen imiglucerasa y velaglucerasa alfa. La RS presentó un nivel de confianza alto, mientras las dos GPC obtuvieron un puntaje superior al 70% en el rigor metodológico. CONCLUSIONES: Imiglucerasa y velaglucerasa alfa mostraron similar perfil de eficacia y seguridad para el tratamiento de pacientes con EG-1. Estos resultados proceden de un solo ensayo clínico con un número pequeño de participantes y periodo de seguimiento corto; Dos GPC publicadas en países de América Latina recomiendan indistintamente el uso de imiglucerasa y velaglucerasa alfa en pacientes con EG-1; No se halló evidencia respecto al uso de estos medicamentos en manifestaciones no neurológicas de pacientes con EG-3.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: TARTARATO DE ELIGLUSTATEa (CERDELGA®) tratamento da Doença de Gaucher tipo 1 / Alert monitoring of the technological horizon: ELIGLUSTATE TARTRATE (CERDELGA®) treatment of Gaucher Disease type 1

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA O eliglustate é uma Terapia de Redução do Substrato e age inibindo parcialmente a enzima ácido ß-glicosidase, evitando assim o acúmulo de glicosilceramida (molécula de gordura) no organismo. REGISTRO DO MEDICAMENTO NO MUNDO: O tartarato de eliglustate (Cerdelga®) não possui registro no Brasil para esta ou outra indicação. Nos Estados Unidos o medicamento foi registrado em 2014, para pacientes com doença de Gaucher tipo 1. PESQUISA CLÍNICA: O tartarato de eliglustate (Cerdelga®) não possui registro no Brasil para esta ou outra indicação. Nos Estados Unidos o medicamento foi registrado em 2014, para pacientes com doença de Gaucher tipo 1. A Comissão Européia concedeu a autorização de comercialização do medicamento na Europa em janeiro de 2015, para o tratamento da doença de Gaucher tipo 1. PESQUISA CLÍNICA: Para coletar informações sobre eficácia e segurança do medicamento, foram selecionadas pesquisas com o medicamento (ensaios clínicos de fase 1d , 2e e 3f ) concluídas e em andamento. Estudos concluídos: Foram localizados três estudos de fase 1 concluídos que testaram o uso de eliglustate em voluntários sadios. Esses estudos analisaram a segurança e a tolerabilidade do eliglustate em dose única e em múltiplas doses, além do efeito dos alimentos sobre o medicamento. Um estudo de fase 2 e sua extensão foram localizados com resultados publicados. O primeiro estudo é multicêntrico, aberto, braço único e avaliou a eficácia, segurança e farmacocinética do eliglustate administrado duas vezes ao dia, numa dosagem de 50 ou 100mg, por 52 semanas, em 26 pacientes com doença de Gaucher tipo 1 não tratados anteriormente com miglustate ou imiglucerase durante os últimos 12 meses ou bifosforados durante os últimos três meses. Vinte pacientes permaneceram no estudo de extensão que completou dois anos de tratamento. Um estudo de fase 3 (EDGE) está concluído, no entanto, não foram encontrados resultados publicados até a data de publicação do presente alerta. Este estudo é randomizado, multicêntrico, duplo-cego e envolveu a participação de 171 pacientes adultos com a doença. O estudo comparou o uso de eliglustate em diferentes dosagens e em uma ou duas vezes ao dia em adultos maiores de 18 anos. Dois estudos de fase 3 (ENGAGE e ENCORE) estão concluídos e possuem resultados publicados. Estes estudos testaram a eficácia do uso do eliglustate em pacientes adultos com a doença de Gaucher tipo 1. No estudo ENGAGE os pacientes não poderiam ter sido tratados previamente com outra TRS ou TRE, num período de, respectivamente, seis e nove meses antes da randomização. Já no estudo ENCORE os pacientes deveriam ter sido tratados previamente com TRE por três anos ou mais. ANÁLISE DOS ESTUDOS DE FASE 3 CONCLUÍDOS: Para atingir o objetivo deste alerta, foram analisados os estudos de fase 3 concluídos (ENGAGE e ENCORE ) com resultados publicados. Importa destacar que, nos estudos analisados, foram utilizadas como parâmetro de eficácia: 1. alterações na porcentagem de parâmetros sanguíneos, como a concentração de hemoglobina e a contagem de plaquetas; 2. alterações no tamanho dos órgãos (fígado e baço). Esses parâmetros foram utilizados considerando a relação entre tais manifestações clínicas e o acometimento de órgãos nessa doença. Além disso, não foram observadas, em nenhum dos estudos, mortes decorrentes dos tratamentos utilizados. A maioria dos eventos adversos foram descritos como não graves, leves ou moderados, como dor nas articulações, dor de cabeça, resfriado comum, diarréia e sinusite. No entanto, cabe destacar que no estudo ENCORE dois pacientes que utilizavam eliglustate e um que utilizava imiglucerase descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos: palpitações e infarto do miocárdio (grupo eliglustate) e desordem psicótica (grupo imiglucerase).

Alfataliglicerase para o tratamento da doença de Gaucher (2014) / Alphataliglycerase for the treatment of Gaucher disease (2014)

CONTEXTO: A Doença de Gaucher (DG) é uma doença autossômica recessiva, do grupo das doenças lisossômicas de depósito. É causada pela deficiência da enzima glicocerebrosidase, que auxilia no metabolismo de lipídios, e resulta no acúmulo de glicocerebrosídeos nos macrófagos, afetando órgãos e tecidos do corpo. O tipo 1 (forma não neuronopática) corresponde a 95% dos casos de DG e apresenta uma incidência de 1:10.000 a 1:20.000. O tipo 3 é a forma neuronopática crônica e afeta crianças e adolescentes; a incidência descrita é menor que 1:100.000. TRATAMENTO: As duas estratégias de tratamento específico, recomendadas pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DG, publicado em 2011, incluem Terapia de Reposição Enzimática (TRE) ­ imiglucerase, alfavelaglicerase e alfataliglicerase, e Inibição da Síntese de Substrato (ISS) ­ miglustate. No PCDT, esses medicamentos estão indicados para os tipos 1 e 3 da doença. A TECNOLOGIA: A alfataliglicerase é uma forma recombinante ativa da enzima lisossomal humana, ß-glucocerebrosidase, expressada em um sistema de células geneticamente modificadas da raiz da planta de cenoura. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança da alfataliglicerase para tratamento da DG é baseada em um ensaio clínico randomizado, realizado em pacientes virgens de tratamento (idade > 18 anos), nos quais duas doses de alfataliglicerase foram comparadas, durante 9 meses: 30U/Kg de peso corpóreo/infusão (n=15) e 60U/Kg de peso corpóreo/infusão (n=16). Ao final do estudo, houve reduções estatisticamente significativas nos volumes esplênico e hepático nos dois grupos de tratamento, quando comparados aos valores do início do estudo. Não houve nenhum evento adverso grave nos pacientes dos dois grupos de tratamento. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 27ª reunião do plenário do dia 06/08/2014 deliberaram, por unanimidade, recomendar a alfataliglicerase como Terapia de Reposição Enzimática para tratamento de pacientes adultos com Doença de Gaucher. Para a atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Gaucher, a CONITEC ainda manteve as seguintes considerações: 1) para casos novos de Doença de Gaucher, a TRE de primeira escolha para o tratamento de pacientes adultos será a alfataliglicerase, e a imiglucerase deve ser recomendada para tratamento dos pacientes pediátricos; 2) para pacientes com Doença de Gaucher que já estão em uso da Terapia de Reposição Enzimática no SUS, a escolha entre manter ou trocar o medicamento ficará a cargo do médico de acordo com a evolução do paciente. DECISÃO: PORTARIA Nº 37, de 26 de setembro de 2014 - Torna pública a decisão de incorporar a alfataliglicerase para o tratamento da doença de Gaucher no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.